中药方药用量安全性对策

　　 　　中药不良事件与排病反应容易混淆。所谓排病反应是药物进入体内，推动正气与病邪斗争，欲将病邪排出体外的过程。对于不良反应与排病反应的鉴别方法，尚需进一步研究及探讨。

　　 　　中药成分复杂，因此绝大多数中药在“量-效-毒关系”上尚无明确的界点。应加强“量-效-毒关系”研究，寻找“剂量阈”、“治疗窗”，以及效-毒的最优划界点，作为临床用药的参考。

　　 　　通过分析流行病学中队列研究、病例对照研究等以及运用循证医学等方法分析药物剂量与不良事件的关系，对药物的安全性作出可靠的评价。

　　 　　近年来，超量（或大剂量）使用中药收获良效的验案屡见报端，且越来越多的专家学者和临床医务工作者提出权威规定剂量与临床有效剂量之间存在较大差距，应该调整。但与此同时，中药不良事件也不时出现。因此，由超量使用引发的中药不良事件应成为大家思考的问题。

　　 　　超量使用原因各异

　　 　　疑难危重病情所需。“重剂起沉疴”，面对疑难危重证，历代名家医案中不乏大胆使用大剂量中药而获力挽狂澜之功的记载。如张锡纯一日之内用生石膏6两治疗7岁长子的阳明经大热之症；吴佩衡用400克附子治疗伤寒阴盛格阳重症等。

　　 　　因人、因时、因地制宜。患者有个体差异，对中药的敏感性及反应性不同，相同的病证，可能要不同的剂量起效。如麻黄发汗治疗外感，腠理疏松、体质虚弱之人用3克足矣，腠理致密、体质壮实之人需用9克甚至更多始得汗。地理、气候的影响亦然。

　　 　　中药材质量下降。现代野生药材已非常稀少，市售药材多为人工培育，而且许多药材种植时间较短，提前采摘，使临床疗效大打折扣。此外，药品掺假屡禁不止，使得临床剂量越来越大。

　　 　　盲目用药。部分医生及患者错误地认为中药没有副作用，为达到治疗目的而盲目地加大药物的剂量。

　　 　　文献报道的不良事件

　　 　　无毒药无限度地大量使用。人参，古代及现代本草均认为其无毒。但大剂量人参，常常可导致高血压、低血钾、神经过敏、失眠、烦躁、皮疹、瘙痒、儿童性早熟等“人参中毒综合征”。再如“国老”甘草，性味平和，中药处方中多用以调和诸药。但长期服用或短期大量服用甘草可能出现水肿、高血压、低血钾、四肢无力、头晕头痛等。可见，即便属于《药典》界定的非有毒类中药，若超量或过长时间应用，其中相当一部分也会发生不良事件。药性平和且无毒的药物尚有诸多不良事件发生，其他偏性明显的药味就更难以避免了。

　　 　　超量使用有（小）毒药。细辛有小毒，自古就有“用量不过钱”之说，特别是单用时，不良事件发生率高。有报告说，一患者不慎误服细辛约6克，后出现头痛，烦躁不安，面色潮红，并呕吐胃内容物。

　　 　　剧毒药物超量使用不谨慎。例如含有马兜铃酸的关木通、含有乌头碱的川草乌、含雷公藤生物碱的雷公藤等，不良事件屡见不鲜，甚至引起死亡，已引起高度重视。现在关木通、青木香已禁止使用。其他剧毒药物医师多在规定剂量内使用。对于某些毒性药物，临床用量虽然大大超过了《药典》的范围，如川乌等，但多炮制后入药，采用久煎等方法，其用量与用法紧密结合，以保证用药安全而有效。

　　 　　中药安全性对策

　　 　　区别中药排病反应与不良事件

　　 　　所谓排病反应是药物进入体内，推动正气与病邪斗争，欲将病邪排出体外的过程。自古即有“若药弗瞑眩，厥疾不瘳”的说法，如《伤寒论》中的“汗出愈”、“衄乃解”等，就叙述了分别表现为出汗、鼻衄的“排病反应”。有时中药不良事件与排病反应容易混淆。不良事件过后，身体衰弱，病情加重；排病反应大多为一过性，反应消失之后病情向愈。对于不良反应与排病反应的鉴别方法，尚需进一步研究及探讨。

　　 　　系统开展单药及复方的剂量安全性研究

　　 　　单药不良反应临床报道散在，亦有药毒理研究，但尚无系统整理分析总结，加之中药成分复杂，因此绝大多数中药在“量-效-毒关系”上尚无明确的界点。应加强“量-效-毒关系”研究，寻找“剂量阈”、“治疗窗”，以及效-毒的最优划界点，作为临床用药的参考。

　　 　　现阶段对单药研究多，对复方研究少。而方与药的不良事件并不遵循简单的加和法则。若单药会引发不良事件，含之的复方也可能引起相同的不良事件，但所谓“方之既成，能使药各全其性，亦能使药各失其性”，复方的毒性亦可增强或消失。反之，无毒的药味若经不合理配伍，也可能使复方出现毒副作用。从现代药理看，中药复方与成分单一的化学药相比，不仅成分复杂，而且在煎煮炮制过程中还可能产生新成分。这即是古今超量用药不乏其人、在临床上获得良好疗效和安全性的原因之一。

　　 　　建立系统的剂量安全性评价体系

　　 　　大多数情况下，方药的安全性基于经验。动物实验是十分必要的手段，尽管其设计严格、结果精确，但如同健康人群和患者对药物的反应性及耐受性必然不尽相同一样，由于毒理学实验动物均为正常动物，所以用正常动物研究安全性可能与临床实际还有一定差距。且实验中药物剂量为人常用剂量的几十几百倍，甚至上千倍。

　　 　　文献挖掘的方法也有所不足，不良事件的报道率与实际发生率相比较少。尤其是中医药，一方面由于中药复方的复杂性以及研究文献的欠缺，临床医师难以明确导致不良事件的是单药还是复方；另一方面由于人群普遍认为中药相对于西药毒副作用小，很少有不良事件发生，所以不良事件易被忽略，导致上报率低下。

　　 　　此外，目前国际上通用的药物流行病学方法在我国起步较晚，虽已引起药物学家及药品主管部门的重视，但尚未见应用于中药不良反应尤其是复方中药的研究当中。

　　 　　建立有中医特色的方药剂量安全性监测平台

　　 　　虽然国家已于2004年颁布《药品不良反应报告和监测管理办法》，但国家统一的药品不良反应（事件）报告表为中西医通用；缺乏四诊原始资料、病名证候诊断等中医特色数据，给日后从中医角度分析不良事件相关性及方药合理性形成较大障碍。

　　 　　在总结研究现状和参考现代流行病学研究方法的基础上，笔者提出在中医药理论的指导下加强方药剂量相关的安全性研究，建立具有中医特色的方药安全性监测平台。包括以下几个部分：

　　 　　（1）研制基于患者报告的方药不良反应（事件）监测量表。量表以国家颁布的药品不良反应（事件）报告表为基础，突出中医药特色，强调由患者报告的不良事件。

　　 　　（2）选取2～3味代表性中药进行方药剂量相关的前瞻性临床安全评价，为单味药物临床安全评价提供示范。

　　 　　（3）收集发表的不良反应（事件）文献及报告，构建并不断充实方药剂量相关的安全性数据库。

　　 　　（4）在医院门诊系统添加方药剂量相关的安全性监测模块，模块具有超药典剂量中药提示功能，复诊时超量中药不良反应提示等功能。

　　 　　（5）在以上工作的基础上形成方药剂量相关的安全性网络，实现数据库的随时更新和补充，并充分利用数据库，通过分析流行病学中队列研究、病例对照研究等以及运用循证医学等方法分析药物剂量与不良事件的关系，对药物的安全性作出可靠的评价。最终，建立有监测、归纳、分析、整理、提示功能的安全性平台。

　　 　　安全性是临床用药的第一原则，充分认识并强调超剂量用药导致的不良事件，可使广大医务工作者和患者有意识地减少和避免不良事件，做到规避风险追求最大疗效。应认识到超量用药要建立在准确识证、随证施量的原则上，还需医生经验丰富、熟谙药性、胆大心细。而对安全性的研究，必须在中医药理论的指导下，文献挖掘以及临床观察与试验相结合，使用药物流行病学方法，参考毒理学动物实验，考虑临床病证的复杂性与患者体质的特异性，并将在临床上用之有效、行之安全作为最终目的。